内科主治医师基础知识考试重点讲义（二十五）

第二十一节　糖尿病

本节考点：
1.病因和发病机制
2.病理和病理生理

一、病因和发病机制
糖尿病的病因和发病机制较为复杂，至今尚未完全明了。不同类型糖尿病的病因和发病机制各异，即使在同一类型中也不尽相同。
（一）1型糖尿病
绝大多数为自身免疫性l型糖尿病，其病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为与遗传因素、环境因素及自身免疫因素有关。
1.多基因遗传因素：1型糖尿病多基因遗传系统至少包括IDDM1/HLA，IDDM2/INS 5’VNTR以及IDDM3－IDDM13和IDDM15等。IDDM1为1型糖尿病的主效基因，其他为次效基因。
遗传在1型糖尿病的发病中有一定作用。对1型糖尿病同卵双胎长期追踪，发生糖尿病的双生一致率可达50%。然而，从父母到子女的垂直传递率却很低，如双亲中一人患1型糖尿病，其子女患病的风险率仅为2%～5%。
2.环境因素与1型糖尿病发病
有关的环境因素主要有病毒感染、化学物质及饮食因素等，以病毒感染重要。
（1）病毒感染：
已发现腮腺炎病毒、柯萨奇B4病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、脑心肌炎病毒及肝炎病毒等与l型糖尿病发病有关。其机制为：①病毒直接破坏胰岛B细胞，使细胞数量减少；②病毒损伤胰岛B细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是感染导致胰岛B细胞损伤的主要机制。病毒感染诱发自身免疫反应的机制，可能与病毒抗原和宿主抗原决定簇结构之间存在相同序列有关。
（2）化学因素：
对胰岛B细胞有毒性作用的化学物质或药物侵入胰岛B细胞，导致B细胞破坏，如B细胞表面是1型糖尿病的HLA-DQ易感基因，B细胞就可成为抗原呈递细胞，诱发自身免疫反应，导致选择性的胰岛B细胞损伤和糖尿病。
（3）饮食因素：据报道牛奶喂养的婴儿以后发生1型糖尿病的风险性高，有人认为与牛奶与胰岛B细胞表面某些抗原相似有关。“分子模拟机制”认为，当抗原决定簇相似而又不完全相同时，能诱发交叉免疫反应，破坏免疫耐受性，激发自身免疫反应，甚至产生自身免疫性疾病。
3.自身免疫因素
约90%新发病的病人循环血中有多种胰岛B细胞自身抗体，目前发现至少有l0种，其中重要的有胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体及酪氨酸磷酸酶自身抗体等。
（二）2型糖尿病：
1.遗传因素
2型糖尿病是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，其遗传特点为：
1）参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；
2）每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能个别为主效基因；
3）每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；
4）多基因异常的总效应形成遗传易感性。
遗传因素在2型糖尿病的病因中较1型糖尿病更为重要。同卵双胎患2型糖尿病一致率为90%，双亲中一人患2型糖尿病，其子女患病风险率为5%—10%，父母皆患病者的子女中5%有糖尿病，12%有IGT。
胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷（胰岛素分泌不足）是2型糖尿病发病机制的两个要素，不同患者两者所具有的重要性不同，同一患者在疾病进展过程中两者的相对重要性也可能发生变化。
2.环境因素
流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄是2型糖尿病主要的环境因素，有高血压、血脂紊乱、IGT或IFG者患病风险也增加。
肥胖与2型糖尿病有密切关系，患2型糖尿病的日本人和中国人30%肥胖，北美人60%～70%肥胖，Pima印第安人和南太平洋的Nauru和Samoa人全部肥胖。流行病学调查显示肥胖者有胰岛素抵抗，内脏型肥胖较外周性肥胖、脂肪细胞体积增大较数目增多更易促进胰岛素抵抗的发生。肥胖者外周靶组织胰岛素受体减少，葡萄糖氧化或非氧化利用障碍，胰岛素对肝糖产生的抑制作用降低，游离脂肪酸代谢增高可影响葡萄糖的利用，需分泌更多的胰岛素，在有遗传背景的基础上，后导致B细胞功能衰竭。
3.胎儿和婴儿期
低体重胎儿、新生儿及婴儿期低体重可能反映了生命早期营养不良或其他不利环境因素的影响，而胎儿及生命早期营养不良可能导致：①影响内分泌胰腺的发育而导致胰岛细胞体积变小，在长期胰岛素抵抗等重压下易发生B细胞功能衰竭；②限制前脂肪细胞的形成，使成人期脂肪细胞数目减少。

二、病理和病理生理
病　理
1型糖尿病
胰岛病理改变特征为胰岛B细胞数量显著减少及胰岛炎。病程短于1年死亡病例的B细胞数量仅为正常的10%左右。50%～70%病例有胰岛炎，表现为胰岛内淋巴细胞和单核细胞浸润。其他改变有胰岛萎缩和B细胞空泡变性，少数病例胰岛无明显病理改变。分泌胰高糖素、生长抑素及胰多肽的细胞数量正常或相对增多。
2型糖尿病
胰岛病理改变特征为淀粉样变性，90%患者的胰岛在光镜下见淀粉样物质沉积于毛细血管和内分泌细胞间，其程度与代谢紊乱程度相关；此外，胰岛可有不同程度纤维化。胰岛B细胞数量中度或无减少，胰高糖素分泌细胞增加，其他胰岛内分泌细胞数量无明显改变。
糖尿病大血管病变的病理改变为大、中动脉粥样硬化和中、小动脉硬化，与非糖尿病者基本相同。
糖尿病微血管病变是指微小动脉和微小静脉之间管腔直径<100μm的毛细血管和微血管网的病变。常见于视网膜、肾、肌肉、神经、皮肤等组织，特征性病变是PAS阳性物质沉积于内皮下，引起毛细血管基膜增厚。
糖尿病控制不良时可引起肝脂肪沉积和变性（脂肪肝）。
病理生理
糖尿病时胰岛素分泌和（或）胰岛素作用缺陷致胰岛素或相对不足，引起一系列的代谢紊乱。
1.碳水化合物代谢
由于葡萄糖在细胞内磷酸化减少，进而导致糖酵解、磷酸戊糖旁路及三羧酸循环减弱，糖原合成减少、分解增多。
以上代谢紊乱使肝、肌肉和脂肪组织摄取利用葡萄糖的能力降低，空腹及餐后肝糖输出增加；又因葡萄糖异生底物的供给增多及磷酸烯醇型丙酮酸激酶活性增强，肝糖异生增加，因而出现空腹及餐后高血糖。胰岛素缺乏使丙酮酸脱氢酶活性降低，葡萄糖有氧氧化减弱，能量供给不足。
2.脂肪代谢
由于胰岛素不足，脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆清除甘油三酯的能力下降，脂肪合成代谢减弱，脂蛋白脂酶活性低下，血浆中游离脂肪酸和甘油三酯浓度增高。在胰岛素极度缺乏时，激素敏感性脂酶活性增强，储存脂肪的动员和分解加速，血游离脂肪酸浓度进一步增高。肝细胞摄取脂肪酸后，因再酯化通路受到抑制，脂肪酸与辅酶A结合生成脂肪酰辅酶A，经β氧化生成乙酰辅酶A。因草酰乙酸生成不足，乙酰辅酶A进入三羧酸循环受阻而大量缩合成乙酰乙酸，进而转化为丙酮和β羟丁酸，三者统称酮体。当酮体生成超过组织利用和排泄能力时，大量酮体堆积形成酮症，进一步可发展至酮症酸中毒。
血脂异常是胰岛素抵抗的重要后果。脂肪组织胰岛素抵抗可使胰岛素介导的抗脂解效应和葡萄糖摄取降低以及FFA和甘油释放增加。肝VLDL、TG形成过多可影响VLDL和HDL及VLDL和LDL间的转变，而LDL增高和HDL降低。所有这些改变都与心血管病危险性增高有关联。
3.蛋白质代谢
肝、肌肉等组织摄取氨基酸减少，蛋白质合成代谢减弱、分解代谢加速，导致负氮平衡。血浆中成糖氨基酸（丙氨酸、甘氨酸、苏氨酸和谷氨酸）浓度降低，反映糖异生旺盛，成为肝糖输出增加的主要来源；血浆中成酮氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸）浓度增高，提示肌肉组织摄取这些氨基酸合成蛋白质能力降低，导致病人乏力、消瘦、组织修复和抵抗力降低，儿童生长发育障碍和延迟。同时还有胰高糖素分泌增加，且不为高血糖所抑制。胰高糖素具有促进肝糖原分解、糖异生、脂肪分解和酮体生成作用，对上述代谢紊乱起促进作用。经胰岛素治疗血糖良好控制后，血浆胰高糖素水平可降至正常或接近正常。
2型糖尿病与1型糖尿病有相同的代谢紊乱，但程度一般较轻。有些病人的基础胰岛素分泌正常，空腹时肝糖输出不增加，故空腹血糖正常或轻度升高，但在进餐后出现高血糖。另一些病人进餐后胰岛素分泌持续增加，分泌高峰延迟，餐后3～5h血浆胰岛素水平呈现不适当的升高，引起反应性低血糖，并可成为这些病人的症状。
在急性应激或其他诱因影响下，2型糖尿病病人也可发生酮症酸中毒、非酮症高渗性糖尿病昏迷或混合型（高血浆渗透压和酮症）急性代谢紊乱，乳酸性酸中毒少见。 

第二十二节　甲状腺功能亢进症 

本单元考点
1.病因和发病机制
病理和病理生理
甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是多种原因引起甲状腺激素分泌过多所致的一组临床综合征。以高代谢综合征及甲状腺肿大为主要表现。甲状腺毒症是指循环血中甲状腺激素增多，可引起高代谢的临床表现，但并非均有甲状腺功能增强，如甲状腺炎的早期阶段。
病因有以下几个方面：
（1）甲状腺性
毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、毒性结节性甲状腺肿（plummer病）、自主性高功能甲状腺腺瘤（单发或多发）、多发性自身免疫综合征伴甲亢、碘甲亢、甲状腺癌（滤泡性腺癌）、新生儿甲亢、TSH受体基因突变致甲亢等。
（2）垂体性
TSH瘤或增生致甲亢、垂体型甲状腺激素抵抗综合征。
（3）伴瘤综合征和（或）HCG相关性甲亢
肺癌、消化道癌、绒毛膜上皮癌、葡萄胎、多胎妊娠等。
（4）卵巢甲状腺肿伴甲亢
（5）暂时性甲状腺毒症
亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本病）、放射性甲状腺炎。
（6）人为（药源性）甲亢
上述以Graves病多见，占70%～90%。

Graves病 

Graves病（GD）亦称Basedow病或弥漫性毒性甲状腺肿。GD属于TH分泌增多的自身免疫性甲状腺病，多见于成年女性，男女之比为1：4～6，以20～40岁多见。临床上有甲状腺弥漫性肿大、甲状腺激素增多综合征、突眼、局限性黏液性水肿、肢端病等，可单独出现，也可两种或多种表现同时存在。

一、病因及发病机制
 本病是自身免疫性甲状腺病（AITD，还包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、特发性黏液性水肿等）的组成部分。这些疾病可同时或先后发生在一个病人或一个家族中。目前已明确的发病机制有以下因素：
（一）遗传因素
有家族发病倾向，是多基因、多因素的遗传性疾患。与某些特定的HLA组型有相关性，但有地区及种族差异。某些基因（如Gm基因、TSH受体基因）位点的存在可能影响本病传易感性。
（二）自身免疫因素
 自身免疫因素在本病起着重要作用。在遗传及外界环境共同作用下，自身免疫监视系统发生紊乱。免疫耐受、调节及识别功能减退，抑制性T淋巴细胞（Ts细胞）功能缺陷，辅助性T淋巴细胞（Th）由于缺乏抑制作用而功能相对增强，刺激B淋巴细胞合成针对自身甲状腺抗原的抗体，重要的是TSH受体抗体，TSH受体是G蛋白偶联受体家族成员。TRAb具有异质性，分刺激性及抑制性两大类：①刺激性：甲状腺刺激性抗体（TSAb）或称甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI），直接作用于甲状腺细胞膜上的TSH受体，通过腺苷酸环化酶–cAMP和/或磷脂酰肌醇–Ca2+级联反应通路刺激甲状腺细胞增生，分泌亢进，是Graves病的主要病因。②抑制性：甲状腺阻断抗体（TBAb）：TSH受体的抗体，抑制TSH与其受体结合，并阻断TSH的作用。TSAb与TBAb以其存在水平的差异、消长及其相互作用共同影响Graves病及其他甲状腺自身免疫病临床及预后。甲状腺自身抗原及其抗原成分还有：TSH、甲状腺球蛋白（TG）、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体、甲状腺过氧化物酶（TPO）、Na+/I一同向转运蛋白等。TGA、MCA、胰岛细胞抗体与胰岛素抗体、胰岛素受体抗体与TSH受体抗体、类风湿因子。可同时患有1型糖尿病，也可伴有SLE。
有关TsAb免疫学来源的另一类看法是，其属于独特型–抗独特型免疫反应的一种产物。
引起浸润性突眼主要是细胞免疫因素参与。其中眼球后成纤维细胞及眼外肌细胞上的抗原作为主要抗原被淋巴细胞所识别，并释放细胞因子INF-γ、INF-β、IL-1α等，表达热休克蛋白、细胞间粘附分子等免疫调节蛋白，致使球后纤维组织增生、葡萄糖胺聚糖（GAG）聚集。TSH受体也是其重要抗原成分。
（三）触发因素
感染特别是结肠炎耶尔森菌对TSH受体亲和力较高，机体感染后，可产生TSH受体抗体而致病。创伤、精神刺激等也可破坏机体免疫稳定性，使有遗传缺陷者发生免疫监护及调节功能异常而发病。

二、病理和病理生理
（一）病理
1.甲状腺
呈对称性弥漫性增大。甲状腺内血管增生，滤泡细胞增生肥大，细胞呈立方状或柱状，滤泡细胞由于过度增生而形成乳头状折叠凸入滤泡腔内。高尔基体肥大，内质网发育良好，核糖体丰富，线粒体数目增多。滤泡腔内胶质减少甚或消失。甲状腺内可有淋巴细胞浸润，或形成淋巴滤泡，或出现淋巴组织生发中心。
经治疗后的甲状腺形态结构可发生相应变化：短期使用大剂量碘剂后，甲状腺可迅速缩小，腺泡中胶质含量增多，滤泡细胞变为扁平状，乳头状结构消失，血管减少；长时间使用硫脲类抗甲状腺药物后，甲状腺组织呈退行性变，滤泡增大，富含胶质。
2.在浸润性突眼患者中，球后及眶内软组织水肿增生,有脂肪细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，粘多糖与透明质酸增多；肌纤维增粗、透明性变及断裂，纹理模糊；肌细胞内粘多糖及透明质酸亦增多。后期则导致纤维组织增生和纤维化。突眼度19mm以上。
3.胫前粘液性水肿
少数有胫骨前黏液性水肿。光镜下见粘蛋白样透明质酸沉积，伴肥大细胞、吞噬细胞和成纤维细胞浸润；电镜下见大量微纤维伴糖蛋白及酸性葡糖聚糖沉积。
4.其他
久病者或重症患者可见肝脂肪细胞浸润、局灶性或弥漫性坏死、门脉周围纤维化乃至肝硬化。破骨细胞活性增强、骨吸收多于骨形成，可引起骨质疏松。
（二）病理生理
TH主要通过刺激细胞膜的Na+/K+ATP酶（Na-K泵），促进氧化磷酸化。此酶为一种异二聚体蛋白，存在于心、肝、肾、骨骼和脂肪细胞膜中，T3刺激该酶的两个亚基基因转录，并参与转录后修饰的调节。甲亢时，为维持细胞内外的正常Na+/K+梯度，此酶需要大量能量以促进Na+的主动转移，ATP水解增多，线粒体氧化磷酸化反应增强，其结果是氧耗和产热均增加，后者是由于T3刺激线粒体解偶联蛋白（UCP）所致，UCP增加棕色脂肪的分解，通过氧化磷酸化解偶联作用，使能量以热能散发，故患者不耐热且体重下降。
另一方面，TH还具有儿茶酚胺样作用，可促进蛋白质分解，升高基础代谢率，加速营养物质的消耗。除直接作用外，TH又与儿茶酚胺协同作用，加强后者在神经、心血管和胃肠道等脏器的兴奋和刺激作用，产生cAMP，上调心脏β肾上腺素能受体基因表达，产生一系列心血管表现，如外围血管阻力降低，心肌收缩力加强，心率加快等。