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第七章 细胞信号转导异常与疾病
一、概述
细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分以及细胞内的信号转导通路组成。
(一)细胞信号转导的基本过程和机制
1、信号的接受和转导
典型的信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。
细胞受体分为膜受体和核受体。大多数为膜受体—包括G蛋白耦联受体(GPCR)家族、酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶(RTK)家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体、死亡受体家族(TNFR、Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子(整合素等)。
细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，通常具有活性和非活性两种形式。
控制信号转导蛋白活性的方式：
①通过配体调节：例如，第二信使IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放。cAMP和DAG能分别激活PKA和PKC。
②通过G蛋白调节：G蛋白指的是能结合GTP或GDP，并具有内在GTPase活性的蛋白。GTP结合是它们的活性形式，与GDP结合则关闭通路。
③通过可逆磷酸化调节：MAPK家族的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应。
2、信号对靶蛋白的调节：
信号转导通路对靶蛋白调节的重要的方式是可逆性的磷酸化调节。
3、膜受体介导的信号转导通路举例：
G蛋白耦联受体家族：G蛋白可激活多条信号转导通路
(1)刺激型G蛋白(Gs)，激活腺苷酸环化酶(AC)，引发cAMP-PKA通路，PKA使多种蛋白质磷酸化。
(2)抑制型G蛋白(Gi)，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。
(3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶C(PLCβ)，产生双信使DAG和IP3。DAG激活PKC;IP3可激活Ca2+通道。
④G蛋白-其他磷脂酶途径：GPCR还能激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯等的生成，以及磷脂酶D，产生磷脂酸和胆碱。
⑤激活MAPK家族成员的信号通路：激活MAPK，转入核内，调节转录因子活性。
⑥PI-3K-PKB通路：磷脂酰肌醇-3-激酶(PI-3K)能被多种细胞外信号所激活。活化的PI-3K的产物能激活被称作PDK的蛋白激酶，后者再激活PKB/AKt。此通路在胰岛素调节糖代谢中发挥作用，还能促进细胞存活和抗凋亡，并参与调节细胞的变形和运动。
⑦离子通道途径。
(二)细胞信号转导系统的调节
1、受体数量的调节：下调节和上调节。高浓度激动剂可使膜受体内化降解而数量减少。同时还存在异源性调节—如甲状腺激素可使肾上腺素β受体，特别是心肌的β受体明显增多。
2、受体亲和力的调节：受体磷酸化-脱磷酸化是调节的重要方式。分为受体特异性蛋白激酶和非特异性蛋白激酶。前者如G蛋白耦联受体激酶(GRKs)。后者如PKA和PKC.
体内某种激素/配体剧烈变化时，相应受体可随之改变以减少对机体的危害。但过度或长时间的调节可导致受体数量、亲和力或受体后信号转导过程长时间的变化，使细胞对特定配体的反应性减弱或增强，前者称为减敏或脱敏，后者称为高敏或超敏。例如，心衰时，去甲肾上腺素浓度过高可使β受体下调以及受体与G蛋白解耦联，使细胞内cAMP生成减少，导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，从而促进心衰的发展。
二、信号转导异常的原因和机制
(一)信号转导异常的原因
1、生物学因素：
(1)多种病原体等可通过TLR/IL-1R受体家族成员激活细胞内的信号转导通路。Toll样受体(TLR)为I型膜蛋白，因其与胞内部分IL-1R明显同源，所以归于TLR/IL-1R超家族。
(2)有些病原体可通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病：例如，霍乱毒素可使Gs的GTP酶活性丧失，而导致Gs处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子转运入肠腔，引起严重腹泻。
2、理化因素：体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点。
3、遗传因素：可导致染色体异常和编码信号转导蛋白的基因突变。
(1)信号转导蛋白数量改变
(2)信号转到蛋白功能改变：
①失活性突变：有些信号转导蛋白突变后，不仅自身无功能，还能抑制和阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为显性负性作用。
②功能获得性突变：某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力，被称为组成型激活突变。甲亢患者TSHR的激活型突变。
4、免疫学因素
抗受体抗体的类型：
(1)刺激型抗体：模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。毒性甲状腺肿(Graves病)患者出现促甲状腺素受体抗体或甲状腺刺激型抗体(TSAb)。该抗体可模拟TSH的作用。
(2)阻断型抗体：该抗体与受体结合，可阻断受体与配体结合。桥本病患者体内有甲状腺阻断型抗体(TBAb)，阻断TSH对甲状腺的作用。重症肌无力患者体内有阻断型抗N型乙酰胆碱受体。
5、内环境因素：严重的内环境紊乱导致神经内分泌过度激活。
(二)信号转导异常的发生环节
目前研究较多的是配体和受体水平改变。
尿崩症的发生和ADH的三个环节异常有关：可能是ADH分泌减少(中枢性尿崩症);可能是V2R(2型ADH受体)变异;可能是肾小管上皮细胞水通道AQP2异常。后两个因素缺陷可使肾集合管上皮细胞对ADH的反应性降低所致的尿崩症为家族性肾性尿崩症(NDI)。中枢性尿崩症与NDI的区别就在于前者血中ADH减少，而后者正常。
三、细胞信号转导异常与疾病
家族性高胆固醇血症(FH)是由于LDL受体缺陷所致。
(一)受体、信号转导障碍与疾病
激素抵抗征：靶细胞对激素反应性降低，但激素水平并不降低。例如NDI就属于ADH抵抗征。
1、雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
雄激素受体(AR)是核受体。AR的减少和失活性突变会导致雄激素不敏感综合征(AIS)。AIS的表现可能有：男性假两性畸形;特发性无精症和少精症;延髓脊髓性肌萎缩。
2、胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
胰岛素受体(IR)是酪氨酸蛋白激酶型受体。遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病一般有家族史，除有严重高血糖和高胰岛素血症外，还伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。
(二)受体、信号转导过度激活与疾病
在垂体腺瘤中生长激素过度分泌，是由于Gs的基因点突变，特征是Gs的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸所取代，突变抑制了GTP活性，使Gs处于持续激活状态。所以在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是Gs过度激活导致的GHRH(GH释放激素)和生长抑素对GH分泌的调节失衡。
(三)多个环节的信号转导异常与疾病
1、肿瘤：肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生突变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，晚期则主要是控制细胞粘附合运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞具有转移性。
(1)促细胞增殖的信号转导过强：
①生长因子产生增多。自分泌机制发挥重要作用。
②受体的改变：
※某些生长因子受体表达异常增多
※突变使受体组成型激活：受体处于配体非依赖性的持续激活状态。
③细胞内信号转导蛋白的改变：人类肿瘤中发生频率高的突变是小G蛋白Ras。导致Ras自身GTP酶活性下降。
(2)抑制细胞增殖的信号转导过弱
2、高血压心肌肥厚
高血压心肌肥厚形成过程中的促心肌肥厚的信号有：牵拉刺激、激素信号(儿茶酚胺、AngⅡ、内皮素-1)、局部体液因子(TGFβ等)。
信号转导通路包括：
(1)激活PLC-PKC通路
(2)激活MAPK家族的信号通路
(3)使细胞内Na+，Ca2+浓度增高。
(4)牵拉刺激可激活PI-3K通路和JAK-STAT通路，促进细胞周期的运行。
2、炎症：
LPS受体介导的激活炎细胞的信号转导包括
(1)激活转录因子NF-κB
(2)激活磷脂酶信号通路
(3)激活MAPK家族。
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